Il film racconta la storia di tre pistoleri che durante la Guerra di secessione americana sono all'inseguimento di un carico d'oro scomparso. Il primo ad esserci presentato è Tuco Benedicto Pacifico Juan Maria Ramirez (Il Brutto, interpretato da Eli Wallach) - chiamato semplicemente Tuco - un criminale con una taglia sulla testa pluri-ricercato per numerosi reati commessi. Tuco ha una società con "il Biondo" (Il Buono, interpretato da Clint Eastwood): Il Biondo finge di arrestare Tuco, incassando i soldi della taglia e successivamente lo salva, sparando sulla corda del cappio. I due in seguito dividono il bottino spostandosi di contea in contea. Contemporaneamente, vi è un terzo personaggio chiamato "Sentenza" (Il Cattivo, interpretato da Lee Van Cleef), un killer spietato, che viene a sapere dell’esistenza di una cassa contenente 200.000 dollari Confederati nascosta da un soldato di nome Jackson che, per non farsi individuare dopo aver nascosto il bottino, si fa chiamare "Bill Carson". Inizia dunque a cercare informazioni sul tesoro.
In seguito a una discussione il Biondo scioglie la società, lasciando il sodale da solo nel deserto. Tuco, però, riesce a sopravvivere e dopo 70 miglia arriva stremato in un paese con propositi di vendetta. Ben presto trova il Biondo e inverte i ruoli, costringendo l'ex compagno a seguirlo a piedi nel deserto. A un certo punto però, i due incontrano una diligenza piena di soldati Confederati morti o in fin di vita: tra questi vi è Bill Carson, l'uomo ricercato da Sentenza. Egli rivela a Tuco il nome del cimitero dove ha seppellito i 200.000 dollari, ma richiede dell'acqua in cambio del nome indicato sulla tomba. Mentre Tuco va a prendere da bere, Carson muore, non prima di aver rivelato quale tomba al Biondo la cui compagnia, in questo modo, diventa di vitale importanza per il Brutto, costretto a cambiare il progetto di vendetta sul Biondo, rinunciando ad ucciderlo ed impegnandosi a curarlo nello sforzo, vano, di conoscere il nome iscritto sulla tomba.
Joe "il Biondo" in fin di vita nel desertoImpossesatosi della diligenza e delle uniformi dei soldati Confederati morti, Tuco prende l'identità di Bill Carson e porta il Biondo, quasi morente, in una missione cattolica. Mentre il Biondo si rimette in sesto, Tuco e suo fratello Pablo (Luigi Pistilli) hanno una discussione e ognuno rinfaccia all'altro gli errori della propria vita. Dopo aver lasciato la missione, i due, ancora vestiti da soldati Confederati, scorgono all'orizzonte un gruppo di soldati molto distanti da loro. Tuco, notando le uniformi grige, pensa che essi siano Confederati, quindi li chiama a gran voce. Quando questi si avvicinano, il loro capo si pulisce l'uniforme, rivelando sotto la polvere il colore blu dei soldati dell'Unione. Tuco e il Biondo vengono dunque catturati e portati in una prigione nordista.
Sentenza intanto ha seguito le tracce di Bill Carson fino al campo di prigionia ed è ora in forza all'Unione come sergente. Con l’aiuto del caporale Wallace tortura Tuco finché non scopre il nome del cimitero. Quando però viene a sapere che solo il Biondo conosce il nome della tomba, cambia tattica. Lo convoca e gli propone un'alleanza: accompagnati da altri 5-6 pistoleri, i due lasciano il campo alla ricerca dell'oro. Intanto Tuco, in manette, viene trasportato su un treno assieme ad altri prigionieri di guerra Sudisti ma riesce a fuggire, uccidendo il caporale Wallace. Nel paese più vicino, devastato dal fuoco incrociato dei cannoni dei due eserciti, Tuco incontra un cacciatore di taglie (Al Mulock) che aveva ferito all'inizio del film, il quale cerca vendetta. Appena Tuco spara al cacciatore di taglie, il Biondo, che era arrivato nello stesso paese in compagnia di Sentenza, riconosce il suono della pistola e lo va a cercare. Trovatolo, rifonda la società per uccidere Sentenza. I due riescono a far fuori gli scagnozzi ma il capo riesce a scappare.
Tuco e il Biondo, nel viaggio verso il cimitero, assistono a una battaglia tra l'Unione e i Confederati, che si stavano contendendo un ponte di gran valore strategico. Catturati stavolta dall'esercito Nordista, decidono di arruolarsi dopo aver parlato con il capitano comandante della compagnia. Quest'ultimo, palesemente ubriaco, rivela ai due un suo personale piano per far cessare l'inutile massacro di entrambi gli schieramenti: solo distruggendo l'oggetto della contesa, il ponte appunto, si porrebbe fine alla carneficina e il momento migliore è durante la tregua per raccogliere i feriti tra un assalto e l'altro. Poiché il cimitero è dall'altra parte del ponte, i due decidono di farlo esplodere per indurre i soldati ad andarsene. Mentre stanno caricando gli esplosivi, decidono di dire ognuno all'altro la propria metà del segreto: Tuco rivela che il cimitero si chiama Sad Hill mentre il Biondo dice che il nome sulla tomba dettogli da Bill Carson è Arch Stanton.
Dopo aver fatto esplodere il ponte, i due eserciti come previsto si ritirano e i due soci arrivano finalmente sull'altra riva del fiume: procedono dunque sulla loro strada fino ad arrivare nei pressi del cimitero. Mentre il Biondo si distrae vicino alle rovine di una chiesa, dove assiste in silenzio agli ultimi istanti di vita di un giovane soldato gravemente ferito, Tuco ne approfitta e si mette in sella a un cavallo e scappa, entrando finalmente nel cimitero.
Il triello finaleUna volta individuata la tomba, il Brutto inizia a scavare furiosamente: prima che possa trovare qualcosa, però, viene raggiunto dal Biondo, che gli punta una pistola e gli intima di scavare con una pala. Arriva, a questo punto, Sentenza che, dopo aver gettato ai due una seconda pala, ordina al Biondo di scavare anch'egli; quest'ultimo, dopo aver portato alla luce la cassa funebre, rivela che i dollari non sono sotterrati lì e che, quella tomba, contiene solo ossa. Il Biondo, allora, dice che scriverà su di una pietra il nome della tomba dov'è veramente sotterrato il tesoro e che, per conoscerlo, "se lo dovranno guadagnare"; i tre si spostano in un largo spiazzo al centro del cimitero per dar vita al triello che concluderà il film. Al termine dello scontro il Biondo colpisce a morte Sentenza, anche Tuco cerca di sparare nella direzione di Sentenza, ma scopre di avere la pistola scarica: il Biondo infatti lo schernisce affermando di avergliela scaricata la notte prima. "Credevi mi fidassi di te?" è la battuta definitiva. Sulla pietra, inoltre, egli non aveva scritto nulla, in quanto la tomba da trovare era quella di uno "sconosciuto" accanto a quella di Stanton. Tuco viene costretto a scavare e, non appena trova il denaro, si ritrova una pistola puntata contro: il Biondo lo costringe a mettere il collo in un cappio, con i piedi sulla croce della tomba. Si prende dunque la sua metà di bottino e cavalca lontano, mentre Tuco grida aiuto. Da una distanza notevole, spara un colpo sulla corda del cappio, come faceva ai vecchi tempi, salvando l'ex compagno. Il Biondo, dunque, galoppa via con la sua metà dei 200.000 dollari, lasciandosi dietro Tuco che inveisce, a gran voce, contro di lui.
